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高脂血症和高脂蛋白血症的病因病理

作者:jaketer,更新日期:2009-12-17 12:57:09

简介:高脂血症是人体津液膏脂代谢失常的病症。本病的发生是先天不足及或后天失调等诸多因素作用的结果,高脂血症是本虚标实之证,本虚主要责之于脾肝肾三脏功能失调;

   高脂血症是由于脂肪代谢和运转异常使血浆中某一类或某几类脂质超过正常的病症。高脂血症主要表现为高胆固醇血症、高甘油三酯血症,或两者兼而有之(混合型高脂血症)。由于脂质不溶或微溶于水,在血液中必须与蛋白质结合以脂蛋白形式存在,才能运转和代谢,所以高脂血症常为高脂蛋白血症的反映。近年来认识到,血浆中高密度脂蛋白降低也是一种血脂代谢紊乱,血脂异常名称更能全面准确地反映血脂代谢紊乱。因此新近又将本病称为血脂异常和脂蛋白异常血症。20世纪90年代以来,我国学者曾对35~59岁的人群进行血脂调查,发现不同地区人群胆固醇值差异明显,大城市居民、工人和近郊农民高于内地人群和沿海渔民,与欧美发达国家相比,近20年我国人群血胆固醇水平呈上升趋势。
   中医学中没有“高脂血症”的病名,根据其临床表现和病理生理学认识,本病内容散见于“痰浊”、“痰证”、“瘀血”、“污血”、“胸痹”、“中风”、“眩晕”、“消渴”、“肥人”等病的记载中。中医学认为脂膏源于水谷,属津液之一,并能化入血中,是人体营养物质。《灵枢·五癃津液别》说:“五谷之津液和合而为膏者。”明·张景岳《类经》注曰:“膏,脂膏也。”清·张志聪《黄帝内经素问集注》:“中焦之气,蒸津液化其精微,溢于外则皮肉膏肥,余于内则膏肓丰满。”津血膏脂是由水谷化生,水谷的代谢是人体诸脏腑共同协调完成的复杂生理过程。《素问·经脉别论》说:“饮人于胃,游溢精气,上输于脾,脾气散精,上归与肺。”“食气入胃,散精于肝,淫气于筋;食气入胃,浊气归心,淫精于脉,脉气流经,精气归于肺。肺朝百脉,输精于皮毛。”可见脾胃是水谷代谢过程中起决定作用的脏腑,高脂血症的发生与脾胃和饮食、痰浊及瘀血的关系最为密切。正如明·孙一奎说:“津液生于脾胃,水谷所成,浊则为痰.故痰生于脾土也。”“若血浊气滞,则凝聚而为痰,痰乃津液之变。”高脂血症属本虚标实之证,治疗应标本兼顾,法当以健脾、化痰、活血为主。
   高脂血症是一种发病率高、人群分布广和危害性大的常见代谢疾病,是动脉粥样硬化、冠心病、脑卒中和高血压病等早发主要危险因素。中医辨证论治本病有明显优势,其远期疗效好,且无毒副作用。根据中医药传统理论和经验,结合现代医学知识,开发调节血脂的方药,对高脂血症和高脂蛋白血症的治疗及冠心病的防治具有积极作用。
   【病因病理】
   (一)中医学认识
   高脂血症是人体津液膏脂代谢失常的病症。本病的发生是先天不足及或后天失调等诸多因素作用的结果,高脂血症是本虚标实之证,本虚主要责之于脾肝肾三脏功能失调;标实主要是痰浊和瘀血内阻。现将高脂血症的病因病机归纳如下。

   1.饮食不节:饮食是人体赖以生存的必要条件,但饮食失宜又是导致疾病的重要因素。高脂饮食与高脂血症的发生有直接的因果关系,如《素问·通评虚实论》说“甘肥贵人,则高粱之疾也。”过食肥甘之品,膏粱厚味,腻脾碍胃,以致脾胃运化水湿失常,不能泌别水谷,升清降浊,水湿内停,日久湿聚而成痰浊。所以张景岳《景岳全书·杂证漠-痰饮》说:“盖痰涎之化,本由水谷,果使脾强胃健如少壮者流,则随食随化,皆成血气,焉得留而为痰,惟其不能尽化而十留一二,则一二为痰矣,十留三四则三四为痰矣。”
   2.痰浊不化:痰浊是水液代谢障碍形成的病理产物,同时又是临床许多病症的致病因素。痰的形成主要由于肺、脾、肾及三焦等脏腑功能失常,水液代谢障,导致津液不能正常地敷布和排泄,水湿停聚而成。痰停体内,日久成浊。痰浊形成后又直接或间接作用于脏腑经络,阻滞气血成为新的疾病致病因素。如饮食不节,过食肥甘厚味,以致脾失健运,不能运化水谷,精微难以化生,反聚为痰。痰之为病,无处不到,或渗于脉络,流聚血脉;或溢于肌肤,停留脏腑。痰浊阻于脉道,气血运行不利,则成瘀血内阻,发为高脂血症。
   3.瘀血阻滞:瘀血是指体内有血液停滞,或离经之血积存体内,或血运不畅,阻滞于经脉和脏腑的血液,均称为瘀血。瘀血既是病理产物,又是多种疾病的致病因素。导致瘀血的原因众多,主要有阳虚、气弱、阴亏、血少、气滞、寒凝、热结、湿郁、痰阻等使血行不畅,凝滞而成。如痰浊之邪停聚于血脉之中,阻碍气机的运行,血行不畅,气滞则血瘀;脾为气血生化之源,脾虚不能化生气血,气虚则行血无力,亦可致血瘀。反之瘀血内阻,气机不畅,痰浊内生,流于血脉,皆可导致痰瘀内阻而致本病。如《诸病源候论.诸痰候》中说:“诸痰者,此由血脉壅塞,饮水积聚,而不消散,故成痰也。”
   4.脾失健运:脾主运化,脾为后天之本。饮食入胃,经过胃的受纳和腐熟,小肠的受盛化物和泌别清浊,脾的运化升清,才能将水谷化为精微,再经脾的转输和散精功能把水谷精微布散全身。另一方面,脾还可运化水液,对水谷精微中的多余水分能及时转输至肺和肾,通过肺的宣发和肾的气化功能,化为汗液和尿液排出体外。说明水谷的代谢无不依赖于脾主运化功能。若脾失健运,水谷精微运化输布失常,聚而成痰,痰流滞于血脉,发为本病。高脂血症的形成与脾的关系甚为密切。正如《证治汇补》中所说:“脾虚不运清浊,停滞津液而痰生。”
   5.肾气虚弱:  肾主水,肾的气化功能对体内津液的代谢、输布和排泄,维持体内津液代谢的平衡,起着极其关键的作用。所以《素问·逆调论》说:“肾者水脏,主津液。”肾气虚弱与高脂血症的发病关系主要表现在以下几个方面。首先肾气虚衰,不能蒸腾化气行水,水液代谢失常,水液内停,凝聚成痰。其次肾气虚衰,不能温煦脾土,脾虚运化失职,而致痰浊内生。正如张景岳所说:“痰之化无不在脾,痰之成无不在肾。”此外,肾为先天之本,主藏精,主生殖发育,肾与遗传因素密切相关,高脂血症多有家族史,有先天遗传因素的存在。
   6.肝失薁焦:肝主薁焦而喜条达,其主薁焦功能主要包括一主薁焦人体气机,以利气血津液的运行;二主疏土畅脾,以利脾精的运化输布;三主疏利胆汁,以利痰浊的排出。若肝失薁焦,气机不畅,水液代谢障碍;肝气郁滞,横犯脾土,健运失职,内生痰浊。同时气机不畅.痰浊内阻,常致血瘀。肝胆相表里,肝失薁焦,胆汁积聚,阻塞胆道,嗜食肥甘,难以消化,则净浊化脂功能失常。又如肝郁日久,气郁化火伤阴,灼津炼液为痰;热炽津桔血燥,阴虚津亏液少,脉络涸涩,而致瘀血内停,最终成为本病。
   综上所述,高脂血症病因多由饮食不节、七情内伤、痰瘀阻滞和脏腑功能失调所致。发病常因过食肥甘厚味,饮食不归正化,脏腑功能异常,水液代谢障碍以致痰浊瘀血内阻而成,尤以痰浊内停为主二正如张景岳所说:“痰涎皆本气血,若化失其正,则脏腑病,津液败,而气血即成痰涎。”
   (二)西医学认识
   1.病因:高脂血症是临床较常见的疾病。根据其病因不同可分为原发性和继发性两大类。原发性高脂血症是指有遗传性或家族史证据的高脂血症或目前原因尚未查明的高脂血症。继发性高脂血症是继发于某些疾病或某些因素可以使血脂升高,如某些药物等。绝大多数高脂血症是因遗传基因缺陷或与环境等因素相互作用所引起的原发性高脂血症,继发性高脂血症占其中少数。下面分别讨论其病因。

  (1)原发性高脂血症
  1.遗传因素  主要由于基因的突变和缺陷所致。如①退行性酶突变.包括家族性脂蛋白脂酶(LPL)缺陷,引起Ⅰ、Ⅴ型高脂蛋白血症;肝性脂酶(HTGL)缺陷出现V型高脂蛋白血症;家族性卵磷脂胆固醇酯基移位酶(LCAT)缺陷出现高LDL-C血症等。②LDL受体缺陷或缺乏,发生家族性高胆固醇血症(Ⅱa型高脂蛋白血症)。③退行性载脂蛋白紊乱,包括ApoE2基因突变引起Ⅲ型高脂蛋白血症;ApoB100缺陷,引起LDL的分解代谢障碍;ApoC、ApoB48分泌缺陷,造成乳糜微粒进一步分解障碍引起Ⅰ、Ⅴ型高脂蛋白血症。④单基因紊乱:包括家族性高甘油三酯血症,家族性多种类型高脂血症(相当于Ⅳ型、Ⅱb型高脂蛋白血症)。⑤高乳糜微粒血症(Ⅰ、Ⅴ型高脂蛋白血症),LPL缺陷,不出现临床症状,血浆中存在LPL抑制物。⑥高VLDL或高前β-脂蛋白血症(Ⅳ型高脂蛋白血症),包括家族性高脂血症(FHTG)和家族性混合型高脂血症(FCH),是由于LPL缺陷(杂合子)或高ApoB脂蛋白血症引起。FHTG仅VLDL中TG含量丰富,血清TG水平增高,TC水平在正常范围,LDL颗粒大小正常,此型不致引起动脉硬化(AS),多数病人为获得性。现已证明同一家族有VLDL分泌过多,清除缓慢,严重者往往存在其他诱因。⑦ApoE、HTGL缺陷,引起异常β-脂蛋白血症(Ⅲ型,阔β-脂蛋白血症)。⑧高LDL(或高β-脂蛋白)血症,有或无高甘油三酯血症(Ⅱa、Ⅱb型高脂蛋白血症),表现为家族性高胆固醇血症(FH,Ⅱa型)或FCH。⑨高HDL(或高a-脂蛋白)血症,主要由胆固醇酯转移蛋白(CETP)缺陷所致。⑩高Lp(a)血症:20世纪60年代发现了Lp(a)和ApoA,25年后有人将其列为冠心病危险因子。此外,有一部分原发性高脂血症原因尚不清楚。
   Ⅱ.环境因素:①饮食。食物成分对CM、VLDL和LDL的影响较大,对HDL的影响较小。热量摄入过多,超过体内消耗则转化为脂肪储备。此时,由于内源性TG增加,血浆VLDL随之升高,LDL也常增高。食物中脂肪的性质CM有明显的影响,对VLDL的脂类组成和物理性质也有一定的影响。进食动物性脂肪,则血浆LDL增加,VLDL降解较慢;食人植物性脂肪,可使血浆LDL的含量减少。饮食结构中糖类比例过高,促进肝脏合成甘油三酯VLDL增高,还可使血浆ApoCⅢ增加,继而影响CM和VLDI中甘油三酯水解引起高甘油三酯血症。大量饮酒可使VLDL增多。②年龄:血脂的变化与年龄密切相关,随着年龄的增长而呈进行性增加,由出生到成年,血中胆固醇和三酸甘油含量约增加3~4倍。年轻人血清TG及LDL浓度较低,分解代谢率较高,生成速度较低,而中年人血清TG及LDL浓度较高,分解代谢率较低,这说明低密度脂蛋白随年龄的增长而增加,所以高脂血症在中老年人中较为多见。③性别:不同性别的人其血脂浓度有一定的差别。男性血清胆固醇浓度20岁以后开始呈进行性增高,至50~60岁达到高峰。女性血浆胆固醇浓度20~25岁以前稍高于男性,25岁以后增加缓慢,逐渐低于男性,至55~60岁开始与男性相等,至60~70岁达到高峰。女性在40~50岁以前HDL显著高于男性,而到40~50岁以后,LDL开始明显增高,这可能与雌激素减少、激素平衡紊乱有关,因雌激素可增加LDL受体的活性。④运动:运动可明显增加HDL水平,降低LDL浓度及血浆甘油三酯水平。有研究显示,体力劳动者HDL/LDL值高于不常活动者,而且冠心病的发病率明显低于不常运动者:运动可使组织对胰岛素敏感性增加,从而提高脂肪的活性,使高密度脂蛋白增高。⑤吸烟:流行病学证实,吸烟者血脂的含量可显著高于不吸烟者。吸烟多时血浆TC和TG水平均可升高,HDL水平降低:尤以血浆甘油三酯水平增加明显。⑥季节:有研究资料表明,人的血脂水平在不同季节有非常显著的差异,如血清胆固醇水平在秋季最高,夏季最低,两季节间有显著差异;而血清甘油三酯水平春季最高,秋季最低,两季节间有显著差异。这种差别主要与人们在不同季节中所摄人食物的数量和质量有关,即在火热的夏季人们喜欢清淡饮食和素食,而在秋季则食入肉类和脂肪食物较多。⑦职业:大量资料证实,不同职业的人血脂含量各不相同。脑力劳动者的胆固醇和甘油三酯含量显著高于工人,尤其是高于农民,而高密度脂蛋白则以知识分子,尤其是中年知识分子最低。造成这些差异的原因除饮食结构、营养因素外,也与体力劳动、运动强度有关。⑧肥胖:临床资料和流行病学表明,肥胖或超重患者冠心病的发病率明显增高,胆固醇和甘油三酯的含量随体重的增加而增高。
   (2)继发性高脂血症
   1.肥胖症:肥胖症患者TG、VLDL水平明显升高和HDL下降。研究表明,腹腔内脂肪面积与TG水平成正相关。肥胖症患者随着肥胖程度的增加,血液中的胆固醇含量也增高,而高密度脂蛋白胆
固醇反而下降。
   Ⅱ.糖尿病:糖尿病尤其是非胰岛素依赖性糖尿病患者常伴有高脂血症。研究发现,由于胰岛素过度分泌引起高胰岛素血症导致脂蛋白对脂蛋白酯酶的激活作用明显减弱;胰岛素分泌不足时,血浆CM和VLDL颗粒中的TG降解障碍,都会引起甘油三酯水平升高。
   Ⅲ.甲状腺功能减退症:此症常合并有血浆甘油三酯浓度升高,这主要是因为肝脏甘油三酯酯酶减少而使VLDL清除延缓所致,并可能同时合并IDL产生过多。
   Ⅳ.肾病综合征:本病可引起高胆固醇及高甘油三酯血症,其血脂异常的机制可能是由于肝脏合成TC、TG及脂蛋白增加,VLDL和LDL合成增加,脂质清除障碍和尿中丢失HLD增加。
   V.慢性肾功能衰竭:高TG血症在慢性肾功能衰竭患者中非常常见。本病最主要的致高血脂症因素是富含TG的脂蛋白降解减少或组织细胞对其摄取功能障碍,其次是内源性脂蛋白合成增加。
   Ⅵ.肝脏疾病:肝脏既参与TG的代谢,也参加TC的代谢,是Ap0合成的主要器官。肝功能低下时,使脂质和Ap0合成障碍。肝脏疾病伴发的异常脂蛋白血症也因肝脏疾病的种类不同而异。
   Ⅶ.脂肪营养不良:这是一种罕见的代谢性疾病,其特点是身体某一特殊区域的脂肪减少,合并高甘油三酯血症,其发病机制尚不清楚,这可能是由于脂肪组织中脂蛋白脂酶减少或肝脏合成VLDL增加所致。
   Ⅷ.高尿酸血症:大约有80%的痛风患者有高甘油三酯血症,反之,高甘油三酯血症患者亦有80%有高尿酸血症,这种关系也受环境因素影响,如过量摄人单糖、大量饮酒和使用噻嗪类利尿剂。
   Ⅸ.糖原累积症:由葡萄糖6一磷酸酶缺乏所致,患者对低血糖很敏感,当低血糖症发生时,为补充能量的需要,而动员脂肪组织,则自由脂肪酸的浓度和VLDL中的甘油三酯成分增加。
   X.药物性高脂血症:临床研究发现,大部分抗高血压药物均可影响血浆脂蛋白的代谢。其他如噻嗪类利尿剂,升高胆固醇的作用最明显,另一类影响血脂的药物是类固醇激素,其中最常用的是雌激素。糖皮质激素也可增加血浆甘油三酯浓度。
   2.发病机制
   (1)原发性高脂血症发病机制
   Ⅰ.家族性高胆固醇血症(FH):这是一种常染色体显性遗传性疾病,其发病机制是细胞膜表面的LDL受体缺如或异常,导致体内LDL代谢异常而造成血浆TC水平和LDL—C水平升高,临床上常有多部位黄色瘤和早发冠心病。
   Ⅱ.家族性混合性高脂血症(FCH):FCH的早期表现常是高甘油三酯血症,继而出现胆固醇的异常。其发病机制可能与ApoB产生过多、小颗粒致密LDl.增加和酯酶活性异常、脂质交换障碍ApoA、ApoCm、ApoAIV基因异常和脂肪细胞中脂解障碍有关。
   Ⅲ.家族性异常β脂蛋白血症(FD):本症又称Ⅲ型高脂蛋白血症,其发病机制为ApoE发生变异使乳糜微粒残粒和VLDL残粒在血液中被清除障碍,且含ApoE的脂蛋白乳糜微粒、VLDL和IDL在体内的代谢都可能发生异常.因而引起血浆中乳糜微粒、VLDL和IDL浓度升高。
   Ⅳ.家族性ApoB100缺陷症(FDB):本病的发病机制可能是因为LDL颗粒自身的异常所致,正常血浆脂蛋白的分解代谢主要受其所含载脂蛋白的影响,由于LDL中的载脂蛋白95%以上是ApoBl00,因而认为可能是ApoBl00的遗传缺陷致使LDL与其受体结合障碍,由此影响LDL在体内的分解代谢速率。
   V.家族性乳糜微粒血症:该症的主要代谢异常是由于体内肝外组织中LPL活性明显低下,造成血浆乳糜微粒分解代谢障碍。而LPL活性低下是由该酶的遗传基因突变所致,另外载脂蛋白基因异常也可引起乳糜微粒血症。
   Ⅵ.家族性高甘油三酯血症(FHTG):这是一种常染色体显性遗传病症,该症在儿童时期FHTG患者并不表现出高甘油三酯血症,提示FHTG的发病除了存在某一基因的缺陷外,还与某些环境因素的作用有关。高甘油三酯血症的主要危险是易发生急性出血坏死性胰腺炎。
   Ⅶ.家族性多基因高胆固醇血症:目前认为这种高胆固醇血症是由多种基因异常所致,包括APOE、ApoB,更为重要的是这些异常基因与环境相互作用,引起血浆胆固醇水平升高,其中饮食影响最为明显。目前推测其主要代谢缺陷可能是U)L过度产生或LDL降解障碍。
   Ⅷ.家族性胆固醇酯转运蛋白缺陷症:此症是由于胆固醇酯转运蛋白(CETP)基因突变所致,CETP缺乏时,HDL颗粒中的胆固醇转运至其他脂蛋白发生障碍,因而造成HDL颗粒中胆固醇酯堆积,患者血浆脂蛋白异常主要是血浆HDL—C浓度明显升高,而LDL—C浓度则偏低,但血浆总胆固醇可轻度或中度升高。
   (2)继发性高脂血症发病机制
   1.糖尿病性高脂血症:①血糖控制不佳致胰岛素缺乏,促使肝脏生成VLDL增加,而且LPL活性降低,致VLDL清除减少,出现高甘油三酯血症和高胆固醇血症。②血浆脂蛋白成分发生变化,VLDL中游离胆固醇与磷脂比值显著增高,而小颗粒VLDL和IDL中胆固醇含量丰富,蛋白质含量减少。③血浆脂蛋白糖化使其化学性质改变,降低了其与受体的亲和力。
   Ⅱ.甲状腺疾病性高脂血症:甲状腺素合成不足时,肝脏中胆固醇合成增加,其机制为:①胆固醇合成限速酶(HMG—CoA还原酶)活性下降;②LCAT被活化;③细胞膜上LDL受体活性下降,导致LDL依赖受体的降解途径受损同时引起血浆LDL一(、和Atx,B水平升高;④LDL生成增多。
   Ⅲ.肾脏疾病性高脂血症:①肾病综合征患者体内存在明显的脂蛋白酯酶活性下降及LDL受体活性下降。其高脂血症由脂蛋白降解障碍和合成过多双重机制引起。肾病综合征时,LCAT活性降低,而使HDL合成减少,HDL3排出增多,导致低HDL—C血症。②慢性肾功能衰竭患者中高甘油三酯血症很常见,主要是由于血浆VLDL和LDL颗粒增加。其机制可能为:富含甘油三酯的脂蛋白降解减少和(或)组织细胞对其摄人功能障碍;内源性脂蛋白合成增加;肝或肠合成HDL减少所致低HDL—C血症;HDL2向HDL3转化受抑制。
   Ⅳ.药物源性高脂血症:①抗高血压药物,如利尿剂可升高血浆TC和T0水平,其对血浆胆固醇的升高作用与其剂量相关,随着利尿剂的剂量增加,血浆胆固醇升高的程度则较大。』3受体阻滞剂对血浆。ed,胆固醇和LDL—C水平一般无明显影响,而具有内在拟交感活性的β受体阻滞剂则可使血浆TC和LDL-C水平降低。然而,已知β受体阻滞剂却可使血浆甘油三酯水平升高,使血浆HDL—C水平降低。a受体阻滞剂可降低血浆总胆固醇和LDL-C水平,同时可降低血浆甘油三酯水平和升高HDL-C浓度。中枢感神经抑制剂降低血浆胆固醇水平,但也同时使HDL—C有轻微下降。②糖皮质激素和肾上腺激素长期大量使用可使脂肪中的酯酶活性增高,造成皮下脂肪分解增加,使血浆胆固醇和甘油三酯水平升高。③苯妥英钠可降低循环血液甲状腺素,刺激肝微粒体酶活性增高,促使肝合成胆固醇增加,使血浆胆固醇活性增加。



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