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震颤麻痹的病因病理

作者:jaketer,更新日期:2009-12-16 18:07:16

简介:震颤麻痹又称帕金森病(PD),是发生于中年以上的中枢神经系统变性疾病。主要病变在黑质和纹状体,以震颤、肌强直、运动减少及体态不稳为主要特征。

   震颤麻痹又称帕金森病(PD),是发生于中年以上的中枢神经系统变性疾病。主要病变在黑质和纹状体,以震颤、肌强直、运动减少及体态不稳为主要特征。本病好发于50岁以上的中老年人,男性多于女性,60岁以上人口的患病率达1%。起病缓慢,逐渐增剧。
   由于本病的主症是头部或肢体不自主颤动、摇动,故属于中医学颤证范畴,亦称为颤振、振颤、振掉。《素问·至真要大论》的“诸风掉眩,皆属于肝”中的“掉”,即指颤证而言,说明该证属风,与肝有关。《素问·脉要精微论》说:“骨者,髓之府,不能久立,行则振掉,骨将惫矣。”“振掉”即指颤证,指该证还与肾衰有关。《内经》的这些理论为后世治疗颤证奠定了理论基础。明代王肯堂《证治准绳》在《内经》基础上,进一步阐述了颤证的病因病机、证治方药,指出“颤,摇也;振,动也。筋脉约束不住而莫能任持,风之象也。”认为该证由“老年阴血不足,水少不能制盛火,极为难治,前哲略不治之。”清代张璐《张氏医通》总结了前人的经验,对该证进行了系统的论述,指出本证主要是风、火、痰、虚为患,并按脾胃虚弱、心气虚热、心虚夹痰、肾虚精亏、实热积滞辨证论治,所述脉诊亦较详尽,对临床有很大指导意义。
   震颤麻痹是神经系统难治性疾病之一,目前治疗上尚无特效药物,常用的西药只能控制症状,长期服用,疗效减低,且副作用较多,而运用中西医结合治疗,能提高疗效,减轻副作用,延缓病程。
  【病因病理】
  (一)中医学认识
  震颤麻痹的发生,常因先后天诸多因素致使肝、肾、脾俱虚,肝肾精亏则筋脉失养,髓海不足;脾虚则气血生化乏源,虚风内动,震颤乃作。或脾虚生痰,气虚、气郁、病久致瘀,痰瘀内停,浊邪久留于内,缠绵不解,阻滞脑窍、经脉、筋脉,发为本病。
   1.年老体衰:中年以后阴气自半,出现肝肾不足,水不涵木,虚风内动。兼加劳顿、之消耗,可致阴精虚少,筋脉失濡,肌肉拘挛,发为震颤、僵直。
   2、情志因素:素体肝肾阴虚之人,长期情志不遂,或郁怒伤肝,而引动肝风发为颤汪。若木火克土而脾虚,水失健运,导致痰湿内生,阻碍经络亦可发为颤证。
   3.劳倦、思虑过度,饮食不调:导致心脾受损,以致气血不足,不能荣养四肢,血虚风动,或脾量生痰,阻碍经络均可发为颤证。
   4、久病及肾,或年老肾衰:而致肝‘肾不足,精血俱耗,出现筋脉不舒,拘急时作。
   以上诸因素导致患者的肝肾阴虚、气血不足作为本病最根本的病理基础,并在此基础上形内风、痰、火、瘀等基本病理改变,这些病理改变之间又相互影响.导致复杂的兼加之证。病性为本虚标实,肝肾亏虚、气血不足为本,风火痰瘀为标。疾病的早期病在肝脾,肝风内动,痰瘀阻络,可兼气血亏虚之象。病情迁延,渐进加重,出现肝脾肾俱损,气血阴阳衰败,治疗较为棘手。
   (二)西医学认识
   1.病因:原发性震颤麻痹好发于50~60岁之间,男多于女。目前原发性震颤麻痹的病因不十分清楚。多数学者认为,脑内多巴胺的缺乏是引起本病的主要原因。正常人多巴胺羟化酶的活性可随年龄增大而减弱,导致多巴胺的生成减少,这提示年龄增长是增加震颤麻痹发病率的一个因素。另外,据流行病学调查结果,6%~24%的帕金森病患者有亲属患此病;同卵或异卵双生子的同患率较高,说明本病与遗传有关。目前,众多学者关注对1-甲基-4-苯基1,2,5,6四氢基吡啶(MPTP)的研究,
MPTP可导致典型的帕金森病症状,其本身无神经毒性,而是进入中枢神经系统后,经单胺氧化酶-B(MAO—B)催化,转变为有神经毒性的MPP+(1-甲基一4-苯基吡啶离子)。MPP+可选择性进入黑质的DA神经元,干扰ATP的合成,导致神经元的慢性死亡。同时,在MPTP氧化成MPP+的过程中产生大量的自由基,破坏黑质神经元。因此,某些类似MPTP样的物质作为帕金森病病因的神经毒学说被越来越多的学者接受。
   继发性的震颤麻痹可以发生在脑炎、动脉硬化、颅脑损伤、基底节肿瘤或钙化、一氧化碳、二硫化碳、锰、汞、氰化物、利血平、酚噻嗪类和丁酰苯类药物及抗抑郁剂(单胺氧化酶抑制剂及三环类药物)等中毒均可产生与震颤麻痹类似的临床症状或病理改变,这些情况统称为震颤麻痹综合征或帕金森综合征。
   2、发病机制
   (1)神经生化机制
   ①DA—Ach的平衡紊乱:脑内有数个DA能神经通路,最主要的是黑质一纹状体系统。DA为纹状体内的抑制性递质,Ach为兴奋性递质,正常时两者处于动态平衡状态。PD时黑质的DA神经元的变性、脱落及黑质一纹状体通路的神经纤维变性,导致纹状体中DA显著减少,而Ach含量却无变化,DA的抑制作用降低,Ach的兴奋作用相对增强,两者的动态平衡受到破坏,从而导致PD。
   ②组织胺-5HT系统的平衡紊乱:正常时这一系统亦处于动态平衡状态,5HT为抑制性递质,组织胺为兴奋性递质。PD时脑于中缝核等5HT神经元的变性、脱失,使纹状体中5HT减少,抑制作用减弱,组织胺的兴奋作用相对增强,这一动态平衡紊乱亦与PD的发生有关。
   ③其他:有的学者提出,黑质细胞的变性、脱落、老化可使清除儿茶酚胺代谢产物的酶含量减少,与PD的发病有关。过氧化氢是儿茶酚胺代谢的副产物,过氧化物酶和过氧化氢酶对其有清除作用。这两种酶的减少,使过氧化氢及其毒性产物蓄积,导致黑质神经细胞的破坏。在病变过程中,主要变化是酪氨酸羟化酶的减少,至晚期多巴脱羧酶也减少引起DA生成减少,促使PD发病。
   (2)遗传因素:新近进行的一系列病例对照研究表明,在PD亲属中PD的患病率增高,估计其一级亲属患PD的相对危险度为对照组的2~3倍。应用PET及SPECF的功能显像,可以检测出临床前期的PD病人,将这一技术用于双生子研究,发现单卵双生子患PD(临床期及临床前期)的一致率较异卵双生子高,支持遗传因素在PD发病中发挥重要作用,而家族性PD致病基因的发现,是PD具有遗传性的直接证据。
   (3)环境因素:提出环境毒物的病因学说来源于MPTP—PD动物模型以及它引起PD病症。提示接触MPTP后黑质DA能神经元渐进性损毁而导致神经元变性坏死。其他可能与PD有关的环境因素是锰尘、一氧化碳、杀虫剂等。
   (4)兴奋性毒性及钙的细胞毒作用:兴奋性氨基酸(EAA)有谷氨酸(Glu)和天门冬氨酸(Asp),如释放过多或灭活机制受损将对神经细胞有毒性作用。神经细胞内游离钙浓度可导致神经细胞变性,钙结合蛋白具有神经保护作用,增加细胞内钙离子的结合可减轻这一损害。Lacopin0等报道.PD患者黑质钙结合蛋白D28K含量较正常人明显降低,由于基因表达降低导致细胞内钙缓冲失去平衡.导致钙离子介导的细胞毒作用。
   (5)氧化应激过度:许多研究发现,PD患者黑质部位铁离子和LpO浓度明显增高,铁离子约增高50%,铁蛋白和谷胱甘肽(GSH)约降低一半。当GSH明显降低,氧自由基清除酶——过氧化氢酸
H202或SOD活性降低,高浓度铁离子使H202生成更具有毒性OH使LPO升高,自由基损伤作用导致黑质细胞变性死亡。
   (6)神经系统老化:PD主要发生于中老年人,在40岁前发病十分少见。正常人黑质DA含量每10年以7.4%速率呈年龄依赖性线性降低。提示与年龄相关的神经系统老化可能与PD的病因和发病机制有关。
   (7)免疫异常:有报道PD患者CSF中存在抗DA能神经元抗体。另外,有人用PD病人的血IgG立体定向注入大鼠一侧黑质,发现注射侧黑质的TH免疫阳性细胞和DA神经元明显减少。这些研究提示,免疫机制尤其是体液免疫在PD黑质细胞损伤中可能起一定作用。
   (8)细胞凋亡:目前有研究提示,细胞凋亡可能是PD黑质细胞变性的机制。
   总之,虽然PD发病机制尚未完全明了,但众多研究资料表明,个体的易感性(遗传因素)是发病的基础,环境毒物是其诱因;氧化应激过度、兴奋性毒性、免疫异常是其过程;线粒体复合物Ⅰ功能异常是其最终途径;而黑质DA能神经元变性、凋亡及坏死是其结果。
   3.病理:本病的病理改变主要位于黑质、纹状体内。黑质致密部中所含色素神经元有70%~80%脱失,残余细胞也常发生变性。肉眼可见黑质有明显的色素消失,后期可见脑室扩大。镜下可见黑质的色素细胞减少,黑色素颗粒游离散布在组织内或巨噬细胞内,常伴有不同程度的神经胶质细胞增生。类似改变也见于蓝斑、迷走神经背核、丘脑下部等。当黑质色素细胞病变、纹状体内DA水平降低到正常值的20%以下时则出现临床症状。
   (三)中西医结合研究
   目前,中西医结合对PD病因病理的研究尚处于无序状态,缺乏统一的规范,缺乏现代科学理论的阐明,特别是有关PD实验研究水平远远落后于时代。
   有学者认为,今后需首先建立起一整套中西医结合的诊疗规范,筛选出一批具有确切疗效的方剂或药物;第二步,运用现代分子生物学和分子药理学手段阐明中药抗PD的作用原理;第三步,依据以上的研究成果,从中西医结合的角度探讨PD的机制。
   另有学者认为,加强基础研究,在大鼠震颤麻痹模型的基础上建立符合中医特点的动物模型,进行神经生理、神经生化、神经病理、神经免疫及药理、药效、毒理等方面多学科纵横向联合,主要研究其发病机制、诱发或加剧IPA的因素。



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