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肝豆状核变性的病因病理

作者:jaketer,更新日期:2009-12-16 18:26:31

简介:肝豆状核变性属于临床常见的难治性疾病,目前采用中医和中西医结合治疗,疗效明显提高,从某些方面改善了本病的预后。

   肝豆状核变性为常染色体隐性遗传疾病,为铜代谢障碍所致。本病由WilsOn于1912年首先报道,故又称WilsOn病。胆道排泄减少及铜蓝蛋白合成障碍是形成本病的主要原因,由于铜在体内尤其是肝内大量沉积,特别是在肝、脑、肾及角膜内的堆积,过多的铜导致组织损伤,如造成肝细胞脂肪浸润,轻度小叶纤维增生,溶酶体破裂,发生坏死性肝炎、肝硬变及扰乱体内某些酶的活力而出现一系列临床表现。本病的患病率欧美为1/10万,日本约1.9--6.8/10万,我国学者统计肝豆状核变性患者537例,其中男336例,女201例,发病年龄最小为2个月,最大为58岁,但多在青少年(10~25岁间)起病。
   结合临床表现,本病属中医学惊风、癫狂、黄疸、痉证、积聚等病范畴。古人虽无“肝豆状核变性”之说,但对其病因病机、临床表现、治则治法和处方用药均有不少论述。如《金匮要略·五脏风寒积聚病脉证》云:“积者,脏病也,终不移;聚者,腑病也,发作有时,辗转痛移,为可治。”不仅指出了积与聚的征候特点,还有了病情轻重和预后判断。《金匮要略》奠定了痉证的证治基础,认为“痉为病,胸满口噤,卧不着席,脚挛急,必鲒齿,可与大承气汤。”《诸病源候论》称:“风惊者,由体虚,心气不足,为风邪所乘也……心气不足则虚,虚则血乱,血乱则气并于血,气血相并,又被风邪所乘,故惊不安定,名为风惊。”以上理论对临床诊疗有重要参考价值。
   肝豆状核变性属于临床常见的难治性疾病,目前采用中医和中西医结合治疗,疗效明显提高,从某些方面改善了本病的预后。今后值得研究的是如何根据其发病机制,进一步提高临床疗效,丰富和完善中西医结合理论和学说。
  【病因病理】
  (一)中医学认识
  本病的病因多由先天禀赋不足所致。其病机特点为肝失条达、肝风内动。冯彦臣认为,肝为风木之脏,易亢易动,肝失薁焦,一则郁而化火生风,一则影响脾之运化,致使水津不布,聚湿生痰,流窜经络,扰动筋脉而成本病;风动过盛,下汲肾水,肾精受损,水不涵木,更易使病情加重,因此,将病机归结为肝失条达,内风扰动,痰瘀阻络。林功铮认为,口角流涎属胃热,手指震颤多为内风,胃热则易于炼液生痰,阻滞络脉,上扰舌根,造成言语不清;内风则多因阴虚血少,肝失所养,扰动风木而生震颤,将本病的病机责之为胃内蕴热,湿浊浸淫,内风夹痰。吕再生认为本病的病位在肝肾两脏,而以肝为主,其病机有二,一为湿困脾胃;二为肝血不足,痰浊阻络。杨任民等认为,本病的发生与热毒壅盛,内扰心神有关。瞿伟黎将本病的病机归结为痰热内盛,热极化火动风,风火交织,经脉失约,困扰心神,夹有痰火。王江涛认为该病证属湿毒内侵,郁而化热,热伤津液,筋脉失养。赵政归纳本病皆由肝风内动所引起,另外,还可兼夹其他病机,一为肝阴不足,虚风内动;再者,肝风内动,气血痹阻;三乃肝风内动,痰热郁结;四由肝肾阴虚,湿热内蕴,经络不利所致。乔林诚认为其病位在肝脾二脏,其病机一为肝脾两虚,认为脾虚为根本,脾虚气血生化不足,导致肝血虚;二为脾虚不能运水,气虚而生血瘀,以致水湿与瘀血相搏结而发为臌胀,甚至湿瘀化热而发黄疸,本病脾气虚为最基本的病理机制。
   综上所述,本病的发生,不外“肝风”、“痰火”,而肝风内动为关键所在。
   (二)西医学认识
   1.病因:本病为常染色体隐性遗传病,受累基因定位于染色体13q14.3。该基因困难编码转运铜的ATP酶。本病有明显的家族史,其遗传方式,子代有1/4为纯合子(现症患者),1/4正常,另1/2为杂合子(临床无症状)。遗传连锁分析法能在很早期(甚至胎儿时期)做出明确诊断。
   2.发病机制:正常情况下,铜主要通过胆汁由粪便排出。在肝豆状核变性患者,胆汁排铜障碍,结果体内铜的总含量进行性增加。导致这一缺陷的原因可能是:由于遗传性缺陷致肝细胞溶酶体排泄铜障碍,及肝合成铜蓝蛋白减少,使大量铜沉积于肝内和血清铜与白蛋白疏松结合进入人体循环,造成铜沉积于脑、肾和角膜等组织。
   本病的铜正平衡始于婴儿期,如无恰当治疗则继续发展。随着疾病进展,铜的分布也发生改变。在纯合子情况下,临床前期患者肝铜含量实际上大于有症状的患者。这样,不仅肝铜的净储蓄中止,而且以前储蓄的部分铜也从肝脏排出并堆积到其他部位。当肝脏损伤时,可能会发生这种铜的再分布。如果许多肝细胞突然发生这种损伤,可有肝病的临床表现,在短期内释出大量的铜,可能引发急性红细胞损伤及溶血性贫血。但是,如果肝细胞损伤为渐进性,就不会发生急性肝病,铜堆积的重要部位转移到脑。嗣后大多数患者出现神经或精神症状,通常伴有临床上不典型的肝硬化。
   95%的肝豆状核变性患者血清中铜蓝蛋白浓度低下,部分原因为铜蓝蛋白的基因转录下降。
   3.病理学:根据肝脏组织学切片难以给出诊断,早期出现脂肪变及胞核有糖原填充,随后有片状坏死,淋巴细胞浸润,界板受侵蚀,实质塌陷和纤维化。最终,这些异常衍变为坏死后性肝硬化。铜的染色法不可靠,因为在本病早期最需要辅佐诊断时,该法最常出现阴性结果。在脑部,异常星状细胞和神经元坏死分布广泛,基底节及偶尔在大脑皮质出现萎缩或形成腔隙。



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