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重症肌无力的病因病理

作者:jaketer,更新日期:2009-12-16 18:51:52

简介:20世纪二三十年代,有人提出过重症肌无力病因之箭毒中毒说、乙酰胆碱合成障碍学说及生化代谢紊乱与内分泌学说,但均未得到证实。

   重症肌无力是一种自身免疫性受体病,主要临床特征为受累肌肉的极易疲劳,经休息后可部分恢复,具有缓解、复发、恶化的临床特征。全身肌肉均可受累,以眼肌为主,呼吸肌受累则出现肌无力危象,危及患者生命。近年来研究认为:重症肌无力不仅是骨骼肌神经接头处乙酰胆碱受体病变,而且累及心肌、食道、肠道和大脑某些乙酰胆碱受体部位。该病年发病率为8人/l0万,终生患病率为10人/10万,是一种常见的神经内科疾病。本病可发生于任何年龄,但以儿童和青少年居多。
   中医学没有重症肌无力的病名,但历代文献中所论之“睑废”、“痿证”、“虚损”等与其极为相似。《圣济总录·卷第一百一十》称“眼睑垂缓”,黄庭镜《目经大成》则直称“睑废”。《素问·藏气法时论》曰“脾病者身重,善肌肉痿”。肌无力危象则与张锡纯所讲的“大气下陷”甚为一致。他说:“此气一虚,呼吸即觉不利,且肢体酸懒、精神昏愦,脑力心思为之顿减,若其气虚且陷或下陷过甚者,其人即呼吸顿停,昏然罔觉。”根据中医脾胃理论,有人从20世纪50年代开始就用中医药治疗本病,并有个案报道,到70年代开始有大宗病例报道和理论探讨。
   重症肌无力为世界性难治性疾病之一,至今尚无理想的根治方法。近30年来,临床医师采用中医或中西医结合方法治疗,取得了较好的临床疗效。
   【病因病理】
   (一)中医学认识
   重症肌无力是以肢体痿软不能随意运动为主要症状的一种疾病,导致肢体痿软的原因十分复杂,不论内伤情志、外感湿热、劳倦都能损伤内脏精气,导致精脉失养,产生痿证,正如《证治准绳.痿》所说:“若会通八十一篇言,便见五劳五志六淫尽得成五脏之热以为痿也。”
   1.肺热津伤,津液不布:感受温热毒邪,高热不退,或病后余热燔灼,伤津耗气,皆令“肺热叶焦”,不能输布津液以润五脏,遂致四肢筋脉失养,痿弱不用。此即《素问·痿论》“五脏因肺热叶焦,发为痿蹙”之谓也。
   2.湿热浸淫,气血不运:久处湿地,或冒雨露,浸淫经脉,使营卫运行受阻,郁遏生热,久则气血运行不利,筋脉肌肉失却濡养而弛纵不收,成为痿病。即《素问·痿论》“有渐于湿,以水为事,若有所留,居处相湿,肌肉濡渍,痹而不仁,发为肉痿。”也有因饮食不节,如过食肥甘,或嗜酒,或多食辛辣,损伤脾胃,内生湿热,阻碍运化,导致脾不输运,筋脉肌肉失养,而发生痿病。同时,阳明湿热不清,易灼肺金,加重痿病。以上病机重点在脾胃,湿热困脾,久则伤及中气,转为脾虚湿热,虚实互见,或流注于下,伤及肾阴。
   3.脾胃亏虚,精微不输:脾胃为后天之本,素体脾胃虚弱,或久病成虚,中气受损,则受纳、运化、输布的功能失常,气血滓液生化之源不足,无以濡养五脏,运行血气,以致筋骨失养,关节不利,肌肉瘦削,肢体痿弱不用。
   如果原有痿病,经久不愈,导致脾胃虚弱则痿病更加严重。《医宗必读·痿》云:“阳明者胃也,主纳水谷,化精微以滋养表里,故为五脏六腑之海,而下润宗筋……主束骨而利机关”;“阳明虚则血气少,不能润养宗筋,故弛纵;宗筋纵则带脉不能收引,故足痿不用。”即是造成疾病进展的原因。
   4.肝肾亏损,髓枯筋痿:素来肾虚,或因房劳太过,乘醉入房,精损难复,或因劳役太过,极度伤本,阴精亏损,导致肾中水亏火旺,筋脉失其营养,而成痿病。
   或因五志失调,火起于内,肾水虚不能制之,以致火烁肺金,肺失治节,不能通调津液以溉五脏,脏气伤则肢体失养,发生痿蹙。因此,正如《儒门事亲·指风痹痿厥近事差玄说》所说:“痿之为状……由肾水不能胜心火……肾主两足,故骨髓衰竭,由使内太过而致然。”
   此外,脾虚湿热不化,流注于下,久则亦能损伤肝。肾,导致筋骨失养。《脾胃论·脾胃虚弱随时为病随时制方》曰:“夫痿者,湿热乘肾肝也,当急去之,不然则下焦元气竭尽而成软瘫”,所论即指这种情况。
   由此可见,本病病因主要与外感、湿热、脾虚、肝肾不足密切相关,病位主要在肺、脾胃、肝、肾等脏。
   (二)西医学认识
   1.病因:20世纪二三十年代,有人提出过重症肌无力病因之箭毒中毒说、乙酰胆碱合成障碍学说及生化代谢紊乱与内分泌学说,但均未得到证实,l960年Simpson和Nastuk几乎同时提出了重症肌无力可能是一种自身免疫性疾病的假说。以后不久,即得到了实验室和临床研究的支持。l971年Miledi等用亲和层析柱成功地从美洲电鳗中纯化了乙酰胆碱受体(AchR)。1973年,Partrick等用纯化的电鳗AchR反复接种家兔,制成了实验性重症肌无力动物模型,1975年Lennon等又制成了大白鼠和豚鼠的重症肌无力模型,从而肯定了乙酰胆碱受体作为自身抗原在重症肌无力中的发病学地位。
   2.发病机制
   (1)抗乙酰胆碱受体抗体的病理损害:Almon等利用a-银环蛇毒素(a—BGT)与AchR特异性结合的特点,首先从电鳐放电器官中提取AchR以碘125标记a-银环蛇毒素结合AchR为抗原建立了放射免疫沉淀法,在重症肌无力病人的血清中测到了抗AChR抗体升高。
   Toyka等用重症肌无力病人血清中免疫球蛋白注射小鼠,引起小鼠终板的AchR数量减少,有些还出现肌无力症状。Oda等用浓缩的重症肌无力血清注射小鼠,观察到小鼠微终板电位幅度降低,用电鳗AchR免疫动物后,动物出现肌无力的体征和电生理改变,动物血清中可测到抗AchR抗体。若将这些实验性自身免疫性重症肌无力(EAMG)动物的IgG被动输入正常同种动物,受试动物就会出现急性EAMG的改变,并且发现受试动物肌肉AchR数目减少几乎直接与输入IgG量呈比例关系,随着注射抗体量的增加而临床体征加重。
   30多年的研究证明,抗AchR抗体是重症肌无力自身抗体,它是致病和引起神经肌肉接头破坏的主要原因。EAMG动物和重症肌无力病人的血清能阻断肌肉上AchR的活性,用单隆克抗AchR抗体直
接结合AchR的a—BGT结合部位,使实验动物产生实验性肌无力,认为抗AchR抗体结合了乙酰胆碱结合部位,从而对神经肌肉传递起药理性阻断作用。
   (2)免疫调节异常的发病原理:免疫学研究表明,重症肌无力是一种多元性免疫功能异常的自身免疫性疾病。吕传真报道43例重症肌无力免疫球蛋白测定和淋巴细胞转化率结果,发现患者血清IgG高于正常均值,淋巴细胞转化率均数低于对照组。周善仁还发现重症肌无力患者脑脊液中IgG也明显上升。Rauch和章崇杰报道重症肌无力病人自然杀伤细胞(NK)活性降低,加入外源性白细胞介素-2(IL-2)处理后其活性恢复,认为这可能继发于病人外周单个核细胞(PBMC)生产IL-2能力的下降。IL-2是一种重要的免疫调节因子,它可以增强T抑制性细胞(TS)、T辅助性细胞(TH)、NK和杀伤细胞(TC)活性,以调节免疫平衡。Smith报道,当TL-2活性降低时,TS细胞功能降低,不能有效的抑制B细胞,使其活性增高;另外,TL-2活性降低造成TC、NK细胞活性下降,不能有效地清除体内抗原已发生变异,但于正常组织仍有交叉免疫性的细胞,这些细胞的堆积刺激了B细胞,产生大量自身抗体,引起自身免疫性疾病。Berrih等与陶恩祥报道,重症肌无力病人PBMC中OKT+细胞减少及OKT+/OKT+比值增高,提示病人TS细胞减少TH与TS平衡失调,对B细胞的抑制作用减弱,造成B细胞功能亢进,产生大量抗AchR抗体。
   Nastuk早在1960年就注意到重症肌无力病人血清补体活性与病情变化有关,当病情恶化时补体活性下降,病情缓解时活性升高,甚至比正常还高,Toyka等将重症肌无力病人血清IgG注入小鼠,引起受试小鼠的微终板电位幅度下降和膈肌终板AchR显著减少;注入经银环蛇毒因子完全耗竭C9后的Ig制备,小鼠的上述反应明显减弱。注入C9缺乏的Ig制备则不影响结果。Engel等用过氧化物酶联接的第2抗体定位重肌无力血清中的IgG和C9证明了IgG和C9主要定位于突触后膜上。以后的研究发现也有C9在突触后膜上沉着。在对实验动物运动终板的超微结构研究中,观察到在终板处有C9和C3。C9局限于突触后区域。其分布与IgG一样,C9存在于突触间隙的细胞膜复合物中。用电子显微镜还观察到突触后膜皱折变浅,简单化甚至消失,以过氧化物酶联接的a-BGT定位AchR,证明了突触后膜上AchR减少。
   病理改变包括肌纤维、神经肌肉接头和胸腺三大部分,约50%患者在病变肌肉或其他组织有淋巴细胞的集结或淋巴细胞浸润(淋巴漏)。淋巴细胞浸润的肌肉几乎是正常的,但有时也看到肌纤维变性、萎缩。部分病例的心肌有淋巴细胞浸润或坏死。80%病例有胸腺肥大,即使没有胸腺增生的正常胸腺中亦可见到淋巴小结生发中心增生。10%~20%病者伴发胸腺瘤。神经肌肉接头处可见终板栅变细、水肿和萎缩。电镜下可见突触间隙增宽,皱褶加深,受体变性。免疫化学染色还可见到突触后膜上有IgG-c3一AchR受体结合的免疫复合物沉积,后膜崩解等。



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